乳酸通過組蛋白乙酰化誘導巨噬細胞炎癥反應的轉錄抑制

乳酸正成為一種重要的免疫抑制代謝產(chǎn)物。Shi et al.揭示了乳酸作為TCA循環(huán)的主要燃料來源以促進H3K27乙酰化。這種組蛋白修飾允許包括Nr4a1在內的免疫抑制基因程序的表達，從而抑制巨噬細胞的促炎反應。

乳酸已成為免疫細胞功能的重要調節(jié)劑。它可以由腸道微生物群和宿主在穩(wěn)態(tài)和疾病狀態(tài)下的代謝產(chǎn)生。腸道微環(huán)境中乳酸的產(chǎn)生對組織穩(wěn)態(tài)至關重要。本文研究了乳酸如何在促炎反應過程中整合細胞代謝以形成巨噬細胞的表觀基因組。發(fā)現(xiàn)乳酸是促進組蛋白H3K27乙酰化的主要燃料來源，這允許包括Nr4a1在內的免疫抑制基因程序的表達。因此，巨噬細胞的促炎功能受到轉錄抑制。此外，乳酸誘導的組蛋白乙酰化促進了一種長期免疫抑制（訓練免疫抑制）。預先暴露于乳酸可誘導脂多糖耐受。因此，這些發(fā)現(xiàn)表明，乳酸傳感及其對巨噬細胞染色質重塑的影響是一種關鍵的穩(wěn)態(tài)機制，可以提供耐受性組織微環(huán)境。

這種增強的TCA循環(huán)代謝可能是由于兩種可能性：乳酸促進葡萄糖代謝產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物（如丙酮酸鹽）進入TCA循環(huán)和/或乳酸作為TCA循環(huán)新陳代謝的主要燃料來源。為了測試第一種可能性，我們在存在或不存在乳酸的情況下，對LPS刺激期間用[U]13C葡萄糖脈沖的BMDM進行了質譜分析（圖F）。我們觀察到，乳酸顯著降低了13C-葡萄糖轉化為靶向TCA循環(huán)中間體（即M+2、M+4和M+6）的轉化率，并且大量的單個中間體，包括乳酸增強的部分，來源于非13C-葡萄糖來源（即M+0）（圖G），表明乳酸抑制葡萄糖代謝對TCA循環(huán)的貢獻。

     接下來，我們測試了第二種可能性，并在LPS刺激過程中用[U]13C乳酸脈沖BMDM（圖H）。BMDM顯著地將13C-乳酸轉化為50%以上的檸檬酸鹽（即M+2和M+4），但沒有轉化為其他靶向中間體（即琥珀酸、富馬酸、蘋果酸）（圖I）。總之，這些結果表明乳酸是TCA循環(huán)代謝的關鍵燃料來源，尤其是檸檬酸鹽的生產(chǎn)。

更多培養(yǎng)基試劑：
CLM-1396    D-葡萄糖（13C6，99%）

DLM-2062    D-葡萄糖（1,2,3,4,5,6-D7，98%）

CDLM-3813   D-葡萄糖（13C6，99%；1,2,3,4,5,6-D7,97-98%）

CLM-1510    甘油（13C3，99%）

DLM-558     甘油（D8，99%）

NLM-467     氯化銨（15N，99%）

NLM-713     硫酸銨（15N2，99%）

DLM-4-99    氧化氘（D，99%）

DLM-4-99.8  氧化氘（D，99.8%）